Immunologie des tumeurs et immunothérapie

Chaque jour, des cellules anormales apparaissent dans notre organisme à la suite de mutations. Le système immunitaire, notamment les lymphocytes T CD8 et les cellules NK, les reconnaît grâce à des antigènes tumoraux présentés par les molécules HLA de classe I. Les cellules dendritiques capturent ces antigènes, migrent vers les ganglions et activent les lymphocytes T spécifiques. Ces lymphocytes T cytotoxiques retournent dans la tumeur et détruisent les cellules cancéreuses par libération de perforine et granzyme. Cette surveillance immunitaire explique pourquoi la plupart des cellules précancéreuses sont éliminées avant de former une tumeur clinique.

L'immunoediting décrit la relation dynamique entre la tumeur et le système immunitaire en trois phases. La phase d'élimination correspond à la destruction des cellules tumorales par l'immunité innée et adaptative. Si quelques cellules résistent, une phase d'équilibre s'installe : la tumeur reste latente, contrôlée par les lymphocytes T. Sous la pression de sélection, des variants tumoraux apparaissent, perdent l'expression des molécules HLA-I, sécrètent des cytokines immunosuppressives comme le TGF-β ou expriment PD-L1. C'est la phase d'échappement, qui conduit à une tumeur cliniquement détectable et à un microenvironnement tolérogène.

L'immunothérapie vise à restaurer ou amplifier la réponse immunitaire antitumorale. Les inhibiteurs de checkpoints sont des anticorps monoclonaux qui bloquent les freins naturels de l'immunité, comme PD-1, PD-L1 ou CTLA-4. Par exemple, le nivolumab (anti-PD-1) et l'ipilimumab (anti-CTLA-4) ont amélioré la survie dans le mélanome métastatique et le cancer du poumon. Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T du patient modifiés génétiquement pour exprimer un récepteur chimérique reconnaissant un antigène tumoral, comme CD19 dans certaines leucémies. Après réinjection, ces cellules détruisent massivement les cellules cancéreuses.

Malgré leur efficacité, les immunothérapies présentent des limites et des effets secondaires. En levant les freins de l'immunité, elles peuvent déclencher des réactions auto-immunes : colite, thyroïdite, pneumopathie ou dermatite. Certaines tumeurs développent des résistances, par exemple en perdant l'antigène ciblé ou en activant d'autres checkpoints. La réponse au traitement dépend de biomarqueurs comme l'expression de PD-L1 ou la charge mutationnelle de la tumeur. Les recherches actuelles combinent immunothérapies, chimiothérapies et radiothérapies pour améliorer les réponses et personnaliser les traitements.