Réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) et syndrome de Lynch

Lors de la réplication, l'ADN polymérase peut insérer une base incorrecte : on parle de mésappariement (ex. G en face de T au lieu de C). Si cette erreur n'est pas corrigée, elle sera fixée en mutation lors de la réplication suivante. Le système de réparation des mésappariements (MMR) reconnaît ces anomalies et les élimine, augmentant la fidélité de la réplication d'un facteur 100 à 1000. C'est un mécanisme essentiel pour la stabilité du génome. Sans lui, les mutations s'accumuleraient à chaque division cellulaire.

Chez l'humain, la reconnaissance du mésappariement est assurée par l'hétérodimère MSH2-MSH6 (homologue de MutS). Le complexe MLH1-PMS2 (homologue de MutL) est ensuite recruté pour coordonner la réparation. L'exonucléase EXO1 élimine le segment d'ADN contenant l'erreur sur le brin néosynthétisé. L'ADN polymérase δ resynthétise le brin manquant, puis l'ADN ligase scelle la coupure. Ces protéines travaillent en équipe comme des détectives qui repèrent, découpent et remplacent la zone fautive.

La réparation MMR suit un cycle précis en quatre temps. D'abord, le complexe MSH2-MSH6 se fixe sur le mésappariement et déforme l'ADN. Ensuite, MLH1-PMS2 est recruté et active l'excision. L'exonucléase EXO1 digère le brin néosynthétisé sur une courte portion incluant l'erreur. Enfin, l'ADN polymérase δ comble la brèche en utilisant le brin matrice intact, et l'ADN ligase referme la coupure. Ce cycle rapide évite que l'erreur ne soit transmise aux cellules filles.

Le syndrome de Lynch (ou HNPCC) est une prédisposition héréditaire aux cancers due à une mutation germinale d'un gène du MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). La transmission est autosomique dominante : une seule copie mutée suffit à augmenter le risque. Les cellules tumorales présentent une instabilité des microsatellites, signe d'un défaut de réparation. Les cancers les plus fréquents sont le cancer colorectal et le cancer de l'endomètre, mais aussi de l'estomac, de l'ovaire et des voies urinaires. Un dépistage précoce et régulier (coloscopie dès 20-25 ans) réduit fortement la mortalité.