Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs : mécanismes d'activation et de perte de fonction

Un proto-oncogène est un gène normal qui code des protéines impliquées dans la division, la différenciation ou la survie cellulaire. Lorsqu'il subit une mutation, une amplification ou une translocation, il peut devenir un oncogène, c'est-à-dire une version hyperactive ou surexprimée. Cette activation entraîne un signal de prolifération excessif et continu. Contrairement à une perte de fonction, l'activation d'un oncogène est un gain de fonction. Une seule copie altérée suffit donc pour dérégler la cellule.

Les oncogènes peuvent être activés par plusieurs mécanismes. Une mutation ponctuelle dans le gène RAS bloque la protéine Ras sous forme active liée au GTP, envoyant un signal de division permanent. Une amplification génique, comme celle de MYC dans certains neuroblastomes, augmente le nombre de copies du gène et donc la quantité de protéine. Une translocation peut créer un gène de fusion comme BCR-ABL, responsable de la leucémie myéloïde chronique, dont la protéine a une activité tyrosine kinase constitutive. Ces altérations sont somatiques : elles ne sont pas transmises à la descendance.

Les gènes suppresseurs de tumeurs codent des protéines qui freinent la division, réparent l'ADN ou déclenchent l'apoptose. Leur inactivation suit souvent l'hypothèse des deux événements de Knudson : il faut que les deux copies du gène soient perdues ou inactivées pour que le frein disparaisse. La première altération peut être une mutation, la seconde une perte d'hétérozygotie ou une méthylation du promoteur. Le gène p53, muté dans plus de la moitié des cancers, est un exemple clé de suppresseur de tumeur. Sa perte de fonction empêche l'arrêt du cycle ou l'apoptose en cas de dommages à l'ADN.

Un oncogène se comporte comme un accélérateur bloqué : une seule copie mutée suffit à accélérer la division, il est donc dominant. Un gène suppresseur de tumeur fonctionne comme un frein : tant qu'une copie reste intacte, le frein agit ; il faut perdre les deux copies pour que la cellule s'emballe, il est donc récessif. Cette différence explique les stratégies thérapeutiques : on peut inhiber un oncogène avec des médicaments ciblés, comme les inhibiteurs de BCR-ABL, ou chercher à restaurer la voie de p53. Comprendre ces mécanismes aide à classer les altérations génétiques des cancers.