Glutathion et système thiorédoxine : métabolisme et rôle protecteur

Le glutathion (GSH) est un tripeptide atypique : L-γ-glutamyl-L-cystéinyl-glycine, présent à des concentrations millimolaires dans presque toutes les cellules. Sa fonction thiol (-SH) lui permet de neutraliser directement les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de régénérer d’autres antioxydants comme les vitamines C et E. Il est aussi le substrat de nombreuses enzymes de détoxication, notamment les glutathion S-transférases (GST). Au quotidien, le foie mobilise le GSH pour éliminer des toxiques comme le paracétamol. Un déficit en GSH rend les globules rouges vulnérables au stress oxydant.

La synthèse du glutathion se fait en deux étapes ATP-dépendantes : la glutamate-cystéine ligase (GCL) forme la γ-glutamylcystéine, puis la glutathion synthétase ajoute la glycine. Lors d’un stress oxydant, deux GSH sont oxydés en une molécule de glutathion disulfure (GSSG) par la glutathion peroxydase (GPx). Le recyclage du GSSG en GSH est assuré par la glutathion réductase (GR), qui utilise le NADPH comme donneur d’électrons. Le NADPH provient principalement de la voie des pentoses phosphates, via la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Le système thiorédoxine repose sur une petite protéine (12 kDa), la thiorédoxine (Trx), dont le site actif possède deux cystéines réactives (-Cys-Gly-Pro-Cys-). Sous forme réduite Trx-(SH)₂, elle réduit les ponts disulfures de nombreuses protéines cibles, comme la ribonucléotide réductase essentielle à la synthèse de l’ADN. La thiorédoxine réductase (TrxR) régénère ensuite la Trx oxydée en utilisant le NADPH. Les peroxyrédoxines, enzymes qui décomposent H₂O₂, sont aussi régénérées par la Trx. Ce système contrôle également des facteurs de transcription sensibles au redox.

Glutathion et thiorédoxine forment deux circuits redox parallèles mais interconnectés, tous deux alimentés par le NADPH. Le GSH, très abondant (mM), assure la détoxication des xénobiotiques et le contrôle global du potentiel redox ; la Trx, moins abondante (µM), cible spécifiquement les thiols protéiques et la signalisation. En cas de stress oxydant intense, ces systèmes préviennent l’oxydation irréversible des lipides, protéines et acides nucléiques. Ils participent aussi à la réduction de la vitamine C et à la régénération de certains antioxydants. Leur déséquilibre est impliqué dans le vieillissement, les cancers et les maladies neurodégénératives.