Cycle de l'urée : régulation et pathologies associées

Le cycle de l'urée se déroule principalement dans le foie, à cheval entre la mitochondrie et le cytosol. Il transforme l'ammoniac (NH4+), issu du catabolisme des acides aminés, en urée, molécule hydrosoluble et non toxique. Cinq réactions enzymatiques se succèdent, consommant 3 ATP et du CO2. La première étape, catalysée par la carbamoyl-phosphate synthétase I (CPS1), est irréversible et limitante. L'urée produite passe dans le sang puis est éliminée par les reins dans les urines.

La carbamoyl-phosphate synthétase I (CPS1) est inactive en l'absence de son activateur allostérique, le N-acétylglutamate (NAG). Le NAG est synthétisé par la N-acétylglutamate synthase (NAGS) à partir de glutamate et d'acétyl-CoA. L'arginine, produite plus loin dans le cycle, stimule la NAGS : plus d'arginine signifie plus de NAG et donc une activation du cycle. À long terme, un régime riche en protéines augmente l'expression des enzymes du cycle, notamment via le glucagon et les glucocorticoïdes. À l'inverse, un régime pauvre en protéines diminue la capacité uréogénique.

Les déficits enzymatiques du cycle, souvent d'origine génétique, provoquent une hyperammoniémie. Le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), lié à l'X, est le plus fréquent. L'ammoniac traverse la barrière hémato-encéphalique et perturbe le métabolisme cérébral : vomissements, léthargie, convulsions puis coma. Chez le nouveau-né, c'est une urgence métabolique pouvant laisser des séquelles neurologiques. Le diagnostic repose sur le dosage de l'ammoniémie, des acides aminés plasmatiques et de l'acide orotique urinaire.

La prise en charge repose sur trois axes : réduire l'apport protéique, activer les voies alternatives d'élimination de l'azote et corriger le déficit enzymatique. Le benzoate de sodium et le phénylbutyrate conjuguent la glycine et la glutamine pour former des composés excrétés dans les urines. Une supplémentation en arginine est souvent nécessaire car l'arginine devient un acide aminé essentiel en cas de blocage en amont. Dans les formes sévères, la transplantation hépatique peut être proposée. Le dépistage néonatal et le conseil génétique améliorent le pronostic.